Piante e tumori: dalla Ricerca Nutraceutica, nuove prospettive per il futuro*

Posted on by Parlamento del Mediterraneo

*Il presente documento non costituisce parere medico, ma è una descrizione degli effetti preclinici scientificamente dimostrati di alcune sostanze natural

Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un crescente interesse nella prevenzione del cancro attraverso piante, estratti vegetali e componenti chimici naturali e naturalmente presenti in taluni alimenti.La Ricerca Scientifica ha focalizzato i propri sforzi sull’identificazione chimica dei fito complessi dotati di attività chemio preventiva e sulla comprensione dei meccanismi d’azione.

Varie piante utilizzate anche in ambito culinario, diversi estratti vegetali chimicamente caratterizzati agiscono su molteplici signaling pathways , incluse quelle che regolano i processi infiammatori e apoptotici. che potrebbero costituire dei target per le terapie antitumorali.

aglio

In questo approfondimento focalizzeremo la nostra attenzione su diversi phytochemicals come il resveratrolo, presente abbondantemente nelle bucce degli acini della Vitis vinifera L. (la comune uva), nelle radici del Polygonum cuspidatumSieb. et Zucc., della allicina, presente nell’ Alliumsativum L. (il comune aglio), del licopene, particolarmente presente nel Solanum lycopersicumL. (il comune pomodoro), dell’indol-3-carbinolo, presente nei vegetali appartenenti alla famiglia delle crucifere, della vitamina C, presente nei frutti appartenenti al genere Citrus, come il limone, l’arancio, il pompelmo, nella Fragariavesca L. (fragola di bosco), del [6]-gingerolo, presente nel rizomadi Zingiber officinaleRoscoe, dell’emodina, presente nelle foglie di Aloe barbadensis Miller, della miscela antiossidante naturale ricavata dalle foglie di Spinacia oleracea L. (il comune spinacio), dei beta-carotenoidi presenti nel Daucus carota L. (la comune carota), il sulforafano, presente in diversi vegetali appartenenti al genere Brassica, come la senape, dell’acido ellagico, presentein varie parti del Punica granatum L. (il comune melograno), della miricetina, presente nel  Vaccinium macrocarponAiton (il comune cranberry), del carnosolo, presente nel Rosmarinus officinalis L. (il comune rosmarino), della vanillina, presente nella Vanilla planifoliaJacks.ex Andrews (la comune vaniglia) e dell’eugenolo presente nei fiori di Syzygiumaromaticum (L.) Merr. &L.M.Perry (i comuni chiodi di garofano.

fragole

Questi principi attivi agiscono attraverso differenti vie di segnalazione cellulare, come il fattore nucleare kB (Nf-kB), le ciclossigenasi 2 (Cox-2), la proteina STAT 3 (SignalTransducer and Activator of Transcription 3), la proteina Akt, la via MAPK/ERK (Mitogen-activated protein kinases/Extracellular regulated kinase), la proteina Bcl-2, la poli (ADP)-ribosio-polimerasi, le metalloproteasi della matrice 2/9, e la ciclina D1.

La conoscenza di questi composti e dei loro meccanismi d’azione potrebbe essere utile per la formulazione di nutraceutici da impiegarsi come coadiuvanti nelle terapie antitumorali.

Il termine fitochimici (Phytochemicals) sta ad indicare componenti non-nutritivi, presenti nelle piante, dotati di attività biologica.

Per lungo tempo, si sono utilizzate le piante nella cura di molte malattie incluso il cancro. Del resto, oltre il 60% dei farmaci antitumorali è di derivazione vegetale. [1]

curcuma

I principi attivi più comunemente riconosciuti come aventi proprietà protettive verso il cancro sono la curcumina (Curcuma longa L.), la genisteina (Glycine max (L.) Merr.), il resveratrolo (Vitis vinifera L.), l’allicina (Allium sativum L.), il licopene (Solanum lycopersicumL.), il [6]-gingerolo e il [6]-shogaolo (Zingiber officinale Roscoe), l’acido ellagico (Punica granatum L.), la miricetina (Vaccinium macrocarponAiton), l’eugenolo (Syzygium aromaticum (L.) Merr. &L.M.Perry), l’anetolo (Cinnamomum camphora (L.) J. Presl.).

Anche i flavonoidi e gli ellagitannini presenti in tutte le piante hanno numerose proprietà antitumorali e chemiopreventive che affronteremo in un altro articolo a parte.[2,3]

I principi attivi che ho menzionato sopprimono i processi infiammatori che conducono a fenomeni di trasformazione, iperproliferazione, ed iniziazione della carcinogenesi.[4]

La ricerca ha investito notevoli sforzi per la comprensione delle basi molecolari della prevenzione delle malattie croniche e della promozione della salute ad opera dei nutraceutici.Le principali signallingpathawys che vengono disregolate nel cancro e che costituiscono target per la prevenzione del cancro, possono essere modulate da diversi fitocomplessi e da molteplici principi attivi e classi di principi attivi chimicamente caratterizzati. Questi processi includono la riparazione del DNA, la proliferazione cellulare, l’apoptosi, l’infiammazione, l’immunomodulazione, la differenziazione e l’angiogenesi. [5,6]

Poiché molteplici pathways vengono influenzate simultaneamente, risulta difficile individuare la via più importante nella determinazione del rischio di cancro o del comportamento del tumore.

Dati in vitro e in vivo dimostrano che gli agenti chemiopreventivi aumentano l’efficacia della chemioterapia e della radioterapia, in diversi tipi di cancro, mediante la regolazione del sistema PI3/Akt, del fattore nucleare kB (NF-kB), delle COX-2, dei processi apoptotici, del ciclo cellularee di altri meccanismi, ad indicare una nuova strategia terapeutica multitarget.[7]La tumorigenesi è un processo multistep che può essere attivato da agenti ambientali (fumo di sigaretta, emissioni industriali), agenti infiammatori (citochine infiammatorie e le ROS), e promotori tumorali come gli esteri del forbolo e l’acido okadaico.[8]Le sostanze carcinogeniche modulano i fattori di trascrizione, come l’Nf-kB, la AP-1, la STAT3, le proteine antiapoptotiche come la Akt, la Bcl-2, la Bcl-XL, le proteine proapoptotiche come le caspasi e le PARP, le protein-chinasi, le proteine di regolazione del ciclo cellulare, le molecole di adesione cellulare, i fattori di crescita.[8]

NF-kB

Le cellule infiammatorie (neutrofili, macrofagi, eosinofili) sono risorse endogene di specie reattive dell’ossigeno (ROS), la cui stimolazione da parte di promotori tumorali o da agenti microbiologici rilascia le ROS. [9]

L’NF-kB è un fattore di trascrizione che si lega al DNA e attiva la trascrizione genica. [10]

Nelle cellule normali, l’NF-kB è legato ad una proteina di inibizione chiamata IkB che si trova nel citoplasma.

Stimoli infiammatori come le radiazioni UV, le ROS, le citochineproinfiammatorie come il TNF-α e l’IL-1 attivano l’NF-kB attraverso la fosforilazione e la degradazione di IkB. L’NF-kB, una volta rilasciato, migra nel nucleo dove si lega al DNA e attiva la trascrizione di oltre 200 geni che sopprimono l’apoptosi, e inducono la trasformazione cellulare, la proliferazione, l’invasione, le metastasi, la chemioresistenza, la radioresistenza e l’infiammazione.  Questi includono le citochine proinfiammatorie TNF-α , IL-1, molecole di adesione, il fosfolipide A2, la lipossigenasi, la COX-2, la nitrossido-sintasi inducibile (iNOS), la mieloperossidasi.[11]

L’emodina, il gingerolo, il resveratrolo, il licopene, l’indol-3-carbinolo, la vitamina c, il sulforafano e l’acido ellagico sono potenti inibitori di NF-kB.

Il resveratrolo inibisce l’attivazione di NF-kB ed esercita un’attività antiossidante[12,13]tuttavia i suoi effetti in vivo sono limitati da una bassa biodisponibilità.[14]

Horton e colleghi hanno dimostrato che la vitamina C inibisce la traslocazione di NF-kBdal citoplasma al nucleo.[15]Inoltre, la vitamina C inibisce l’attivazione di NF-kB indotta da TNF-α mediante l’attivazione della p38/MAPK.[16]

L’applicazione topica di licopene ha inibito l’edema di orecchio murino indotto da TPA e la promozione tumorale , oltre ad aver inibito l’adesione di cellule endoteliali aortiche  stimolate con IL-1β alle cellule U937.[17]Il [6]-gingerolo estratto dallo zenzero è in grado di inibire il sistema NF-kN. [18]

La miscela antiossidante naturale di spinacio produce effetti analoghi. [19]

Il ruolo delle COX-2

Le ciclossigenasi (COX)svolgono un ruolo primario nella biosintesi dei prostanoidi. La COX-2, che è l’isoforma inducibile, è responsabile dell’elevata produzione di prostaglandine in risposta a vari stimoli infiammatori, ormonali e a fattori di crescita.

L’espressione delle COX-2 è associata alla regolazione della crescita cellulare, al remodelling tissutale, alla carcinogenesi. La COX-2 è altamente espressa in una larga serie di tumori endometriali primari e la sua espressione è strettamente associata ai parametri di aggressività tumorale. Inoltre, l’overespressione della COX-2 avviene nel 90% dei carcinomi del colon-retto e nel 40% degli adenomi. [20,21]

L’NF-kB è strettamente connesso a molti aspetti dell’oncogenesi, incluso il controllo dell’apoptosi, il ciclo cellulare, la differenziazione e la migrazione cellulare. [22] La proteina Akt regola l’espressione della COX-2 in cellule di cancro endometriale che esprimono la fosfo-Akt.

Studi sperimentali hanno dimostrato che la curcumina downregola l’espressione delle COX-2 senza modificare l’espressione della COX-1 in cellule di cancro prostatico e al colon-retto.[23]

La miscela antiossidante naturale presente nello spinacio esercita effetti antiproliferativi attraverso la downregulation dell’espressione delle COX-2.[24]

L’acido ellagico, presente nel melograno, inibisce l’NF-kB in cellule di tumore pancreatico.[25]

Inoltre, la miricetina svolge attività antiossidanti ed effetti antitumorali.[26]

Il [6]-gingerolo inibisce l’espressione delle COX-2 mediante l’inbizione della p38MAP Kinase e l’inibizione di NF-kB.[27]

Tutti questi studi dimostrano che i composti attivi estratti dalle piante qui considerati svolgono un ruolo centrale nell’inibizione dell’espressione delle COX -2.

Altri fattori come il TNF-α,l’IL-6 svolgono un ruolo importante nel legame tra l’infiammazione e il cancro.[28]

Il TNF fa parte di una famiglia di citochine principalmente secrete dai macrofagi ed è responsabile della regolazione immunitaria.Tuttavia una sua iperproduzione contribuisce all’insorgenza di patologie croniche incluso il cancro, essendo responsabile dell’attivazione di NF-kB.[29]

Vi sono molte interleuchine coinvolte nella regolazione dell’ immunità, incluse l’IL-1β el’IL-6, che regola la crescita di varie cellule ematopoietiche.[30]

Il TNFα innesca il processo infiammatorio .

Diversi nutraceutici modulano i livelli di IL-6 e di IL-8.

L’allicina , presente nell’aglio, inibisce la secrezione di IL-1β e di IL-8 indotta da INFα in cellule  epiteliali intestinali in vitro, oltre a sopprimere i livelli di mRNA di IL-1β e IL-8 e la degradazione di IkBα.[31]

Dati sperimentali suggeriscono che il 6-gingerolo estratto dallo zenzero regola l’espressione del TNFα e della iNOS.[32]

Diversi studi hanno dimostrato che l’acido ellagico inibisce l’espressione di IL-1e upregola l’espressine di IL10, esercitano effetti antiinfiammatori.[33]

Il resveratrolo  riduce significativamente la produzione e i livelli sierici di IL-1, Il-8 e IL-6 in topi affetti da melanoma.[34]

Sopravvivenza cellulare

Gli enzimi IP3Ks sono coinvolti nella fosforilazione degli  inositolo-fosfolipidi di membrana , che mediano la trasduzione del segnale cellulare.[35]

L’attivazione di IP3K genera il secondo messaggero fostatidilinositoltrifosfato (PIP3) dal fosfatidil inositolo 4,5 – bifosfato.[36]

Questo recluta lechinasi Akt/PKB  determinando la loro fosforillazione.[37]L’ Akt attivata trasloca nel citoplasma e nel nucleo e attiva  targets coinvolti nella sopravivveza, proliferazione, progressione, crescita , migrazione cellulare e nell’ angiogenesi.[38]

L’ Akt media la fosforilazione e l’attivazione  di mTOR che svolge un ruolo chiave nella regolazione della sintesi proteica, dell’ angiogenesi e della progressione del ciclo cellulare.[39]

Diversi fitocomplessi svolgono i loro effetti biologici attraverso la modulazione di varie vie di segnalazione cellulare come la PI3/Akt o la  p38/MAPK.[40,41]

Una pletora di evidenze in vitro dimostra che numerosi polifenoli sono in grado di influenzare le vie di segnalazione MAPK ePI3K e Akt.[42-44]

Il 6 gingerolo , per l’appunto, inibisce la crescita cellulare , attiva la caspasi3 ed aumenta i livelli di MAPK e l’attività Akt in cellulle tumorali.[45]

Il sulforafano inibisce ls pathways PI3/Akt pathway e MAPK/ERK determinando l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi.[46]

Analogamente, l’allicina inibisce fortemente la crescita di cellule cancerogene mediante l’inibizione della segnalazone p38/MAPK.[47,48]

L’emodina estratta dall’aloe e la miricetina dal mirtillo rosso americanoinfluenzano la signalling pathway PI3/Akt.[49]

Anche numerosi polifenoli appartenenti alla classe dei flavonoidi interferiscono con questa via.[50]

Angiogenesi

L’angiogenesi è un normale processo fisiologico in cui si formano nuovi vasi. Un incremento di questo fenomeno promuove la crescita tumorale aumentando il trasporto di nutrienti e di ossigeno.

L’alterazione dei meccanismi che regolano l’angiogenesi determina l’aumento delle molecole proangiogeniche. Le cellule endoteliali vengono stimolate e attratte dal sito di neoformazione dei vasi, per via della presenza di fattori chemiotattici incluso l fattore di crescita vasculo-endoteliale VEGF, il fattore di crescita IGF-1,  e di molecole infiammatorie come l’IL-8, la COX-2 e l’iNOS. [51]

La migrazione chemiotattica è potenziata dalla degradazione di componenti della matrice extracellulare prodotta dalle metalloproteasi della matrice (MMPs). [52]

Le MMPs includono le collagenasi (MMP-1, MMP-8 etc..), le gelatinasi (MMP-2 ed MMP-9), le stromeline (MMP-3, MMP-10, MMP-7), e le elastasi (MMP-12). Le MMPs sono coinvolte in molti processi fisiologici coinvolti nel rimodellamento della matrice, e sembta che svolgano un ruolo centrale nell’angiogenesi, nell’invasione delle cellule tumorali, nelle metastasi.[52]

Diversi componenti nutraceutici, come il resveratrolo, la curcumina, l’allicina, l’emodina, il licopene, il gingerolo e altri sembra riducano l’angiogenesi indotta dall’infiammazione e potrebbero ridurre i livelli di espressione di fattori di crescita come il VEGF.[53]

Il resveratrolo inibisce i livelli di espressione di HIF-1α, e del VEGF, attraverso la downregulation delle vie Akt e MAPK in cellule di cancro ovarico umano OVCAR-3.[54]

Effetti simili sono stati osservati con l’emodina in linee cellulari umane di tumore pancreatico.[55]

Il pretrattamento con indol-3-carbinolo inibisce l’attivazione di Akt indotta da VEGF.[56]

Dati sperimentali dimostrano che il sulforafano e la miricetina inibiscono l’espressione di MMP-9 e di MMP-2 in linee cellulari di carcinoma mammario. Il carnosolo inibisce l’espressione di MMP-9 attraverso l’inibizione di NF-kB in cellule di melanoma murino B16/F10.[57]

L’acido ellagico inibisce l’espressione del fattore di crescita derivato dalle piastrine e del VEGF.[58]

Sono necessari, tuttavia, ulteriori studi, per meglio comprendere la potenziale utilità dell’inibizione dell’angiogenesi in questo contesto.

Ciclo cellulare

In cellule normali, la proliferazione cellulare è finemente regolata dall’equilibrio tra segnali di crescita e segnali di inibizione della crescita. Le cellule tumorali possono divenire insensibili ai segnali di inibizione della crescita. [59]

Diverse proteine regolano il timing degli eventi del ciclo cellulare.

Le principali molecole responsabili della regolazione del ciclo cellulare sono le cicline e le chinasi-ciclina-dipendenti. La ciclina più comunemente influenzata è la ciclina D1, un fattore limitante nella progressione delle cellule attraverso la fase G1 del ciclo cellulare.[60]

Nelle cellule tumorali, l’overespressione della ciclina D1 è correlata allo sviluppo e alla progressione della patologia. La disregolazione della degradazione della ciclina D1 sembra essere responsabile dell’aumento dei livelli di ciclina D1 in molte forme di tumore.[61]

La disregolazione del ciclo cellulare è in parte dovuta all’overespressione di fattori di crescita, come la ciclina D1, eleCdks sono associate alla tumorigenesi.

La c-Myc è un’oncoproteina che regola il Cdk-G1 specifico ed in particolare i complessi ciclina E/Cdk2, necessari per il transito dalla fase G1 alla fase S.[61]

La c-Myc previene l’arresto del ciclo cellulare in risposta a vari segnali.[62]

La proliferazione incontrollata può anche essere attribuita alla downregulation o all’inattivazione dell’oncosoppressore p53.[63]

Diversi componenti nutraceutici come il resveratrolo[64] e il beta-carotene[65] inibiscono il ciclo cellulare disregolato nel cancro.

La ciclina D1 è overespressa in molti tipi di cancro.

Il beta-carotene, presente nelle carote, induce l’arresto del ciclo cellulare nelle cellule tumorali attraverso la downregulation della ciclina A.[65]

Il carnosolo arresta il ciclo celluare in fase G2/M.[66]

Il resveratrolo sembra inibire la progressione del ciclo cellulare attraverso la downregulation dell’espressione della ciclina D1 e della ciclina E. [67]

L’espressione della ciclina D, della Cdc 25, e della Cdk 1è downregolata dall’indol-3-carbinolo, presente nelle crucifere.[68]

La vanillininibisce la progressione del ciclo cellulare in fase G2/M in cellule HT-29.[69]

È stato dimostrato che l’emodina, presente nell’aloe, inibisce l’espressione della ciclina D1 a livello trascrizionale. [70]

L’emodina, inoltre, induce l’apoptosi attraverso l’attivazione della p53, della caspasi-9, e l’inibizione dell’espressione della ciclina D1 e ella Cdc2, in cellule di carcinoma vescicale T24. [71]

L’acido ellagico determina l’arresto della fase G1 einibisce l’espressione della ciclina D1 e di Cdk2 in cellule di carcinoma vescicale T24.[72]

Analogamente, il sulforafano arresta la progressione del ciclo cellulare in cellule di carcinoma pancreatico e di leucemia linfoblastica. [73,74]

Apoptosi

L’apoptosi è un processo di morte cellulare programmata e costituisce una delle principali difese contro il cancro.

I fattori che innescano l’apoptosi includono il danno al DNA, la distruzione del ciclo cellulare, l’ipossia, il distacco delle cellule dai tessuti.[75]

L’apoptosi è caratterizzata da vari aspetti quali la condensazione di cromatina, la frammentazione delle cellule in strutture di membrana , chiamati corpo apoptotici, che sono inglobate nei macrofagi e rimossi dal tessuto in modo controllato.[76]

Queste variazioni morfologiche sono il risultato di caratteristiche molecolari e di eventi biochimici che si verificano nella cellula, in particolare l’attivazione di enzimi proteolitici.[77]

Il cleavage proteolitico delle procaspasi è uno step importante che determina l’attivazione delle caspasi.

vi sono due vie per l’apoptosi: la via estrinseca e la via intrinseca (via mitocondriale) che viene attivata dalle caspasi 8 e 9. Un elemento comune ad entrambe le vie è rappresentato dalla caspasi-3 che determina l’inattivazione di proteine chiave inclusa la proteina di riparazione del DNA PARP.[78]

Notevoli evidenze dimostrano che diversi estratti vegetali e alcuni composti naturali innescano l’apoptosi mediante numerosi target molecolari intracellulari in entrambe le vie apoptotiche in vitro.[79]

Il [6]-gingerolo induce l’espressione della caspasi 3e. del suo target Bax  in cellule di carcinoma della cervice, oltre a stimolarel’autofagia.[80]

Inoltre, questo componente nutraceutico induce apoptosi attraverso la modulazione della proteina p53 ed il coinvolgimento di signalling pathways mitocondriali.[81]

Analogamente, il resveratrolo induce apoptosi unicamente in cellule che esprimono la p53, ma non in cellule che non la esprimono.[82]

Inoltre, l’aumento dell’apoptosi si verifica anche attraverso la soppressione di IGF-1R/Wnte l’attivazione della p53.[83]

Il sulforafano ha mostrato marcati effetti apoptotici in cellule di carcinoma mammario.[84]

La miricetina e l’allicina svolgono effetti apoptotici attraverso le caspasi 3, 8, 9 e l’upregulation della PARP in diversi tipi di cellule tumorali. [85,86]

Inoltre, l’indol-3-carbinolo induce apoptosi in cellule di carcinoma della cervice e di carcinoma mammario.[87,88] Questo componente nutraceutico upregola l’espressione della p53 e della caspasi-8.[89]

L’acido ellagico induce apoptosi in cellule di carcinoma prostatico,[90] oltre adeterminare la fosforilazione di Akt e a stimolare l’autofagia in cellule di carcinoma del colon-retto. [91]

Il licopene esercita effetti proapoptotici marcati in diverse linee cellulari tumorali.[92]

Il carnosolo induce apoptosi e downregolation dell’espressione della Bcl-2.[93]

L’eugenolo induce apoptosi in cellule di carcinoma del colon umano attraverso l’upregulation della p53,  della caspasi-3, della PARP, ed il rilascio di citocromo c nel citosol.[94]La miscela antiossidante dello spinacio mostra effetti antiproliferativi in topi Tramp e nel carcinoma prostatico.[95]

L’approccio chimico-farmaceutico allo studio della Nutraceutica ha mostrato di produrre risultati scientifici interessanti, ponendo le basi per lo sviluppo di nuovi nutraceutici.

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Author: Parlamento del Mediterraneo

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